— метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии антрациклинами, в т.ч. в случае повышенного риска кардиологических осложнений и при неэффективности терапии таксанами;

— распространенный рак яичников при неэффективности химиотерапии препаратами платины;

— прогрессирующая множественная миелома (в комбинации с бортезомибом) у пациентов, получивших, по крайней мере, одну линию химиотерапии и перенесших трансплантацию костного мозга (ТКМ), или не являющихся кандидатами на ТКМ.

Препарат вводят в/в капельно. Препарат нельзя вводить струйно или в неразведенном виде.

Лечение продолжают до появления признаков прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

При раке молочной железы и раке яичников препарат вводят в дозе 50 мг/м² 1 раз в 4 недели.

При лечении множественной миеломы Келикс^® вводят в дозе 30 мг/м² на 4-й день трехнедельного цикла в сочетании с бортезомибом (1.3 мг/м² в 1, 4, 8 и 11 дни). Келикс вводят непосредственно после бортезомиба. При невозможности введения препарата Келикс^® и бортезомиба на 4 день цикла их введение можно отложить на 48 ч. Если введение бортезомиба было произведено позже времени, обозначенного схемой терапии, то последующее введение бортезомиба следует проводить не ранее, чем через 72 ч после последней дозы.

При расчетной дозе менее 90 мг концентрат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий; при дозе 90 мг и более - в 500 мл.

Первое введение осуществляют со скоростью не более 1 мг/мин для того, чтобы снизить риск развития инфузионных реакций. При отсутствии реакций последующие инфузии можно проводить в течение 60 мин.

Введение препарата пациентам, у которых отмечались инфузионные реакции на предыдущее введение, следует модифицировать следующим образом: 5% расчетной дозы вводят медленно в течение 15 мин. При отсутствии реакций введение продолжают с удвоенной скоростью в течение еще 15 мин. При хорошей переносимости инфузию продолжают в течение последующего часа (общее время введения - 90 мин).

Внутривенный катетер и капельницу между введением бортезомиба и Келикса следует промыть 5% раствором декстрозы.

Модификация режима дозирования

Указания по изменению режима дозирования препарата Келикс^® приведены в таблицах 1-4.

Степени токсичности, приведенные в таблицах, основаны на шкале токсичности National Cancer Institute (NCI-CTC).

Таблица 1. Модификация режима дозирования в связи с развитием ладонно-подошвенного синдрома

Степень токсичности после предыдущего введения препарата Келикс®	Коррекция дозы препарата Келикс®
I степень (умеренная эритема, отек, или десквамация, не влияющие на повседневную деятельность)	Ввести препарат в первоначальной дозе, за исключением тех пациентов, у которых ранее отмечалась 3-4 степень токсичности. В последнем случае отложить лечение на 2 недели. Возобновить терапию в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями.
II степень (эритема, десквамация, отек, влияющие на повседневную физическую активность, но не ограничивающие ее; маленькие волдыри или изъязвления (<2 см в диаметре))	Отложить лечение на 2 недели или до уменьшения интенсивности токсичности до степени 0-1. У тех пациентов, у которых ранее не отмечалась 3-4 степень токсичности лечение можно продолжить в изначальной дозе и в прежнем режиме. Если у пациентов ранее отмечалась токсичность 3-4 степени терапию необходимо возобновить в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями. Если через 2 недели уменьшения токсичности не отмечается, лечение Келиксом следует прекратить.
III степень (волдыри, изъязвления, отеки, мешающие ходьбе или повседневной деятельности, пациент не может носить обычную одежду и обувь)	Отложить лечение на 2 недели или до уменьшения интенсивности токсичности до степени 0-1. Терапию возобновить в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями. Если через 2 недели уменьшения токсичности не отмечается, лечение Келиксом следует прекратить.
IV степень (диффузные или локальные процессы, приводящие к инфекционным осложнениям, постельному режиму или госпитализации)	Отложить лечение на 2 недели или до уменьшения интенсивности токсичности до степени 0-1. Терапию возобновить в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями. Если через 2 недели уменьшения токсичности не отмечается, лечение Келиксом следует прекратить.

Таблица 2. Модификация режима дозирования в связи с развитием стоматита

Степень токсичности после предыдущего введения препарата Келикс®	Коррекция дозы препарата Келикс®
I степень (безболезненные язвы, эритема или слабо выраженная болезненность)	Ввести препарат в первоначальной дозе, за исключением тех пациентов, у которых ранее отмечалась 3-4 степень токсичности. В последнем случае отложить лечение на 2 недели. Возобновить терапию в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями.
II степень (болезненные эритема, отеки или язвы, но пациент может есть)	Отложить лечение на 2 недели или до уменьшения интенсивности токсичности до степени 0-1. У тех пациентов, у которых ранее не отмечалась 3-4 степень токсичности лечение можно продолжить в изначальной дозе и в прежнем режиме. Если у пациентов ранее отмечалась токсичность 3-4 степени, терапию необходимо возобновить в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями. Если через 2 недели уменьшения токсичности не отмечается, лечение Келиксом следует прекратить.
III степень (болезненные эритема, отеки или язвы, пациент не может есть)	Отложить лечение на 2 недели или до уменьшения интенсивности токсичности до степени 0-1. Терапию возобновить в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями. Если через 2 недели уменьшения токсичности не отмечается, лечение Келиксом следует прекратить.
IV степень (состояние требует парентерального или энтерального питания)	Отложить лечение на 2 недели или до уменьшения интенсивности токсичности до степени 0-1. Терапию возобновить в редуцированной на 25% дозе, соблюдая изначальный интервал между введениями. Если через 2 недели уменьшения токсичности не отмечается, лечение Келиксом следует прекратить.

Таблица 3. Модификации режима дозирования в связи с развитием гематологической токсичности

Нейтрофилы (в 1 мкл)	Тромбоциты (в 1 мкл)	Изменение режима дозирования
1 cтепень
1500-1900	75 000-150 000	Продолжение терапии без уменьшения дозы.
2 cтепень
1000 -<1500	50 000-<75 000	При восстановлении числа нейтрофилов до 1500 и более и тромбоцитов до 75 000 и более продолжить лечение без уменьшения дозы.
3 cтепень
500-<1000	25 000-<50 000	При восстановлении числа нейтрофилов до 1500 и более и тромбоцитов до 75 000 и более продолжить лечение без уменьшения дозы.
4 cтепень
Менее 500	Менее 25 000	При восстановлении числа нейтрофилов до 1500 и более и тромбоцитов до 75 000 и более продолжить лечение, уменьшив дозу на 25%, или продолжить лечение в той же дозе с одновременным добавлением цитокинов.

Таблица 4. Модификация режима дозирования при множественной миеломе

Состояние пациента	Келикс®	Бортезомиб
Лихорадка > 38°С и число нейтрофилов < 1000/мкл	Не вводить препарат в этом цикле, если нежелательная реакция возникает до 4-го дня. Если она наблюдается после 4-го дня, то следующую дозу снизить на 25%.	Следующую дозу снизить на 25%
В любой день применения препарата после 1-го дня каждого цикла: Число тромбоцитов < 25000 мкл Гемоглобин < 8 г/дл Число нейтрофилов < 500 мкл	Не вводить препарат в этом цикле, если нежелательная реакция возникает до 4-го дня. Если она наблюдается после 4-го дня, то следующую дозу снизить на 25%, если доза бортезомиба снижена из-за гематологической токсичности.*	Не вводить препарат; если в цикле не вводятся 2 или более доз, то в следующих циклах снизить дозу на 25%.
Негематологическая лекарственная токсичность 3-4 степени	Не вводить препарат, пока токсичность не уменьшится до <2 степени; все следующие дозы снизить на 25%.	Не вводить препарат, пока токсичность не уменьшится до <2 степени; все следующие дозы снизить на 25%.
Невропатическая боль или периферическая невропатия	Коррекция дозы не требуется	См. инструкцию по применению бортезомиба

* - более подробная информация представлена в инструкции по применению бортезомиба.

Если у пациента с множественной миеломой, получающего комбинированную терапию препаратом Келикс^® и бортезомибом, развивается ладонно-подошвенный синдром или стоматит, то дозу препарата Келикс^® следует корректировать, как указано в таблицах 1 и 2.

Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (т.е. при снижении дозы на 25% ее повышают до полной дозы, при снижении дозы на 50% - повышают до 75% полной дозы). При хорошей переносимости в последующих циклах дозу можно повысить до полной дозы. Келикс^® можно назначать пациентам с метастазами в печень с сопутствующей гипербилирубинемией и повышением активности печеночных ферментов, до 4 раз превышающих ВГН. Перед введением Келикса следует провести клинико-лабораторное исследование функции печени, включая определение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина.

Пациентам с нарушением функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

Определение частоты побочных эффектов: часто ( ?5%), нечасто (от 1% до <5%), редко (<1% ; в этой категории приводятся только клинически значимые нежелательные реакции).

Тяжелые побочные реакции (серьезные и жизнеугрожающие) составляют от 0 до 5% от числа нежелательных явлений каждого вида, и лишь в некоторых случаях их частота выше (при лейкопении – 6.8%, стоматите – 7.4%, нейтропении – 8.5%, ладонно-подошвенном синдроме - 19%).

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения); редко - нейтропеническая лихорадка. У больных раком яичников часто - гематологическая токсичность. У больных раком молочной железы часто - анемия; нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. У пациентов с множественной миеломой (получавших Келикс^® в комбинации с бортезомибом) нечасто - лимфопения и нейтропеническая лихорадка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - боль в груди, периферические отеки, тахикардия, приливы, кардиотоксическое действие (клинически значимое изменение фракции выброса левого желудочка, в редких случаях ассоциированное с симптомами застойной сердечной недостаточности); редко – понижение АД. У пациентов с множественной миеломой нечасто - понижение или повышение АД, ортостатическая гипотензия, флебит. Частота и выраженность симптомов кардиотоксичности при терапии Келиксом ниже, чем при терапии - в сопоставимых дозах - традиционным доксорубицином.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, анорексия, запор, диарея, мукозит, стоматит, тошнота, рвота; нечасто - дегидратация, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит, гингивит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса; редко - метеоризм, боль в полости рта. У пациентов с множественной миеломой часто - диспепсия, афтозный стоматит и снижение аппетита, извращение вкуса; нечасто - боли в верхней части живота.

Дерматологические реакции: часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), алопеция, кожная сыпь, эритема; нечасто - сухость кожи, дерматит, эксфолиативный дерматит, макуло-папулезная сыпь, везикуло-буллезная сыпь, поражение ногтей, нарушение пигментации кожи, кожные язвы, зуд кожи; редко - акне, буллезная сыпь, десквамация эпидермиса, крапивница; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. У пациентов с множественной миеломой часто - сухость кожи; нечасто - алопеция, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, эритема, папулезная сыпь, петехии и кожный зуд.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, утомляемость; нечасто - головокружение, сонливость, беспокойство; редко - невропатия, депрессия, повышение тонуса гладких мышц. У пациентов с множественной миеломой часто - головная боль, головокружение, бессонница, невралгия, невропатия, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия и полиневропатия; нечасто - обморок, дизестезия, гипестезия и сонливость.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; редко - оссалгия. У пациентов с множественной миеломой часто - боли в конечностях, нечасто - артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы и боль в грудной клетке.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит; редко - слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эритема мошонки.

Инфузионные реакции: (в основном наблюдаются во время первой инфузии и в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами) анафилактоидные реакции, приступ удушья, отек лица, расширение сосудов, повышение или снижение АД, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, затруднение дыхания, фарингит, кожная сыпь, зуд кожи, повышенная потливость, судороги (очень редко), а также реакции в месте инъекции. У пациентов с множественной миеломой, получавших Келикс^® и бортезомиб, частота инфузионных реакций составила 3%. Временная остановка инфузии обычно приводит к купированию этих реакций без дополнительного лечения. При последующих введениях Келикса инфузионные реакции возобновляются редко.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу редко - некроз окружающих тканей.

Клинически значимые изменения данных лабораторных исследований: нечасто - повышение активности ACT и общего билирубина в сыворотке крови, повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - повышение активности АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с множественной миеломой нечасто - повышение активности АЛТ в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Прочие: часто - астения, лихорадка, фарингит, повышенная утомляемость, слабость; нечасто - головная боль, недомогание, усиление кашля, опоясывающий лишай, кандидоз слизистой оболочки полости рта, повышенная потливость, инфекция мочевыводящих путей, тромбофлебит, венозный тромбоз; редко - анафилактические реакции, кахексия, фолликулит, простой герпес, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, тромбоэмболия легочной артерии, дизурия, вагинит, кандидоз гениталий. У пациентов с множественной миеломой часто - одышка, простой герпес, опоясывающий лишай, снижение массы тела, нечасто - озноб, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, повышение температуры тела, вирусные инфекции, периферические отеки, носовое кровотечение и одышка при физической нагрузке.

Комбинированная терапия

Со стороны системы кроветворения: у пациентов, получавших как комбинированную терапию препаратом Келикс^® и бортезомибом, так и монотерапию бортезомибом, наиболее часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Частота нейтропении 3-4 степени на фоне комбинированной терапии была выше, чем при монотерапии бортезомибом (28% и 14% соответственно). Частота тромбоцитопении 3-4 степени также была выше у пациентов, получавших комбинированную терапию (соответственно 22% и 14%). Частота анемии была сопоставимой в двух группах (7% и 5%).

Со стороны пищеварительной системы: при комбинированной терапии стоматит встречался чаще (16%), чем при монотерапии (3%). Большинство случаев стоматита были ? 2 степени тяжести. Стоматит 3 степени развился у 2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Случаев стоматита 4 степени зарегистрировано не было. У пациентов, получавших комбинированную терапию, тошнота и рвота встречались чаще (40% и 28% соответственно), чем у пациентов, которым проводилась монотерапия (32% и 15%). Большинство случаев были 1-2 степени тяжести.

Лечение бортезомибом или комбинацией препаратов (бортезомиб и Келикс^®) было прекращено из-за нежелательных явлений у 38% пациентов. Основными нежелательными реакциями, которые служили причиной отмены бортезомиба или препарата Келикс^®, были ладонно-подошвенный синдром, невралгия, периферическая невропатия, тромбоцитопения, снижение фракции выброса левого желудочка и утомляемость.

— возраст до 18 лет;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при недостаточности кровообращения, предшествующем применении других антрациклинов, совместном назначении с препаратами, обладающими цитотоксическим (особенно миелотоксическим) действием, подагре (в т.ч. в анамнезе), уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), заболеваниях сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах), печеночной недостаточности.

Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая химио- или лучевая терапия), паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным: простой герпес, опоясывающий герпес /виремическая фаза/, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз /установленный или подозреваемый/) повышают риск развития тяжелого генерализованного заболевания.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения, а также в течение 6 мес после его отмены должны использовать надежные методы контрацепции.

Пациентам с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови от 1.2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо перенес введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности п