Действующее вещество
Дарунавир
Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Дарунавир 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг.

Вспомогательные вещества:

Ядро: гипролоза низкозамещенная 2,5 мг/5 мг/10 мг/13,33 мг/20 мг; полисорбат 801,5 мг/3 мг/6 мг/8 мг/12 мг; кросповидон 6 мг/12 мг/24 мг/32 мг/48 мг; кремния диоксид коллоидный 1,5 мг/3 мг/6 мг/8 мг/12 мг; PROSOLV ® EASYtab SP - 69 мг/138 мг/276 мг/368 мг/552 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза Е5 2,632 мг/5,264 мг/10,528 мг/14,037 мг/21,056 мг; краситель железа оксид желтый 0,154 мг/0,308 мг/0,616 мг/0,821 мг/1,232 мг; макрогол 6000 0,5075 мг/1,015 мг/2,030 мг/2,707 мг/4,060 мг; тальк 0,0805 мг/0,161 мг/0,322 мг/0,429 мг/0,644 мг; титана диоксид 0,126 мг/0,252 мг/0,504 мг/0,672 мг/1,008 мг.

Описание:
Таблетки 75 мг, 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

Таблетки 300 мг, 400 мг, 600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противовирусное [ВИЧ] средство
МКБ-10:  
I.B20-B24.B24   Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

АТХ:  
J.05.A.E   Ингибиторы протеазы

J.05.A.E.10   Дарунавир

Фармакодинамика:
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3A печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Кемерувир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушений функции печени коррекции дозы дарунавира не требуется, применять дарунавир у данной категории пациентов следует с осторожностью. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика дарунавира не изучалась. Тяжелая печеночная недостаточность является противопоказанием к назначению дарунавира.

Показания:
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания:
- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата;

- одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом цитохрома Р450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся антигистаминные препраты (астемизол, терфенадин), алфузозин, кветиапин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), рифампицин, седативные/снотворные средства (триазолам, мидазолам для перорального приема), стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд), препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), антиаритмические препараты (амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин для системного применения), ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы (симвастатин, ловастатин), нейролептики (пимозид, сертиндол). См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".

- одновременный прием с комбинацией лопинавир/ритонавир (см. также раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами");

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

- детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:
- Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью);

- аллергия к сульфонамидам;

- возраст старше 65 лет;

- при одновременном приеме лекарственных средств, высоко связывающихся с альфа1-кислым гликопротеином;

- у пациентов с хроническими гепатитами (в т.ч. с хроническим вирусным гепатитом В и С);

- у пациентов с гемофилией.

Беременность и лактация:
Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ- инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено токсической активности дарунавира или его негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. Показано, что дарунавир выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Категория действия на плод по FDA - В.

Способ применения и дозы:
Внутрь. Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии дарунавиром/ритонавиром. После начала терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Дозировки 75 мг и 150 мг разработаны для применения в детской практике. У взрослых для достижения терапевтических доз данные дозировки требуют приема большого количества таблеток, что с одной стороны затрудняет их проглатывание, с другой - может вызвать аллергические реакции из-за повышенного поступления вспомогательных веществ, содержащихся в таблетках, поэтому они должны применяться только при недоступности других дозировок.

Взрослые пациенты:

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы:	Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы:
	Не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*	Имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*
800 мг 1 раз в сутки вкомбинации со 100 мгритонавира, во время еды.	800 мг 1 раз в сутки вкомбинации со 100 мгритонавира, во время еды.	600 мг 2 раза в сутки вкомбинации со 100 мгритонавира, во время еды

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84Уи L89V

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

Однако при невозможности проведения генотипических анализов пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/ 100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Дети

Пациенты от 6 до 18 лет, ранее получавшие антиретровирусную терапию Рекомендуемая доза дарунавир/ритонавир для детей от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (см. таблицу ниже) и не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых пациентов (600/100 мг 2 раза в сутки). Таблетки Кемерувир должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды.

Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию

Масса тела (кг)	Доза
> 20 кг - < 30 кг	375 мг дарунавира с 50 мг ритонавира 2 раза в сутки
> 30 кг - < 40 кг	450 мг дарунавира с 60 мг ритонавира 2 раза в сутки
> 40 кг	600 мг дарунавира с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. В случае пропуска дозы дарунавира и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени приема, следует принять назначенную дозу дарунавира и/или ритонавира как можно скорее. В случае, если после обычного времени приема препарата прошло более 6 часов, рекомендуется придерживаться установленной схемы приема препарата. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 12 часов.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести нарушений функции печени, коррекции дозы не требуется. Применять комбинацию дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Побочные эффекты:
Наиболее частыми побочными эффектами (?2%) средней или тяжелой степени (2 и более степени) являются диарея, гипертриглицеридемия, сыпь, тошнота, гиперхолестеринемия и головная боль. Наиболее частыми побочными эффектами тяжелой степени (3-4 степени) являются увеличение активности "печеночных" и панкреатических ферментов.

2,6% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов. Информация о побочных эффектах у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки приведена ниже.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Нечасто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, увеличение количества эозинофилов, лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, синусовая брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, "приливы" крови.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея, першение в горле.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто: диарея.

Часто: тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.

Нечасто: панкреатит, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, стоматит, в т.ч. афтозный, кровавая рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, увеличение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности ротовой полости, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Нечасто: гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.

Нечасто: обморок, судороги, апатия, парестезия, гипестезия, агевзия, дисгевзия, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость, нарушение фаз сна.

Психические нарушения:

Часто: бессонница.

Нечасто: депрессия, ощущение тревоги, спутанность сознания, дезориентация, беспокойство, перепады настроения, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто: почечная недостаточность (в т.ч. острая), нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия.

Редко: снижение клиренса креатинина.

Со стороны органа зрения:

Нечасто: нарушение зрения, гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз.

Со стороны органа слуха:

Нечасто: вертиго.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипотиреоз, увеличение выработки стимулирующих гормонов щитовидной железы.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Часто: сыпь (в т.ч. макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд.

Нечасто: генерализованная сыпь, дерматит, в т.ч. аллергический, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, себорейный дерматит, сухость кожи, изменение пигментации ногтей.

Редко: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия.

Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз.

Редко: артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

Часто: сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия

Нечасто: подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови.

Нарушения общего характера:

Часто: астения, усталость.

Нечасто: повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи.

Редко: озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: вирус простого герпеса.

Частота, тип и степень тяжести побочных действий при применении дарунавира у детей и подростков сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии

Дерматологические реакции: возможно перераспределение жировой ткани организма (липодистрофия). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба).

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

Со стороны костно-мышечной системы: у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миозит; редко - рабдомиолиз.

Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения активности ферментов печени.

Передозировка:
Данные об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Можно применять активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Взаимодействие:
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования их терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A4, может увеличить клиренс дарунавира, в результате этого уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A4 может уменьшить клиренс дарунавира, в результате этого увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4. и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся антигистаминные препараты (астемизол, терфенадин), алфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), седативные/снотворные средства (триазолам, мидазолам для перорального приема), стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд), антипсихотические препараты (пимозид, сертиндол, кветиапин) и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), антиаритмические средства (амиодарон, лидокаин (для системного применения), бепридил, хинидин).

Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином, так как в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир возможно значимое повышение концентрации статинов в плазме, что может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.

Рифампицин является мощным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно значимое снижение концентрации дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта дарунавира.

Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир, так как в присутствии лопинавира/ритонавира отмечается значимое снижение концентрации дарунавира в плазме.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавира. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к увеличению плазменных концентраций этих лекарственных средств (за счет ингибирования активности CYP2D6 ритонавиром), что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования их терапевтического эффекта, а также причиной развития побочных эффектов

Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Комбинацию дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы. Т.к. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась.

Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 без изменения дозы.

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки).

В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрации в плазме дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130 % при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира два раза в сутки. Следовательно, препарат Кемерувир следует применять в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200 мг/100 мг два раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки или 533/133,3 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир отмечается уменьшение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) дарунавира на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг два раза в сутки), саквинавира (1000 мг два раза в сутки) и ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что в присутствии саквинавира и ритонавира отмечалось уменьшение AUC, минимальной и максимальной концентрации дарунавира на 26%, 42% и 17% соответственно. С другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не оказывала значимого влияния на концентрации саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации да