КОПЛАВИКС® (COPLAVIX)

clopidogrel + acetylsalicylic acid

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой 'С75' на одной стороне и 'А100' - на другой.    1 таб.
клопидогрела гидросульфат (форма II)    97.875 мг,
      что соответствует содержанию клопидогрела    75 мг
ацетилсалициловая кислота    100 мг

Вспомогательные вещества:  маннитол - 68.925 мг, макрогол 6000 - 34 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 144.764 мг, гипролоза низкозамещенная - 19.567 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 3.3 мг, стеариновая кислота - 1.161 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.631 мг, крахмал кукурузный - 11.111 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай розовый - 20 мг (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)), воск карнаубский (следы).

7 - блистеры (1) - пачки картонные.
7 - блистеры (2) - пачки картонные.
7 - блистеры (4) - пачки картонные.
10 - блистеры (10) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант


Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIа под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.


Показания к применению препарата КОПЛАВИКС®

Предотвращение атеротромботических осложнении

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.


Режим дозирования

Препарат Коплавикс® следует принимать 1 раз/ вне зависимости от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Коплавикс® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения.

Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс® следует принимать 1 раз/, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СУР2С19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем - 150 мг 1 раз/ ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.


Побочное действие


Опыт клинических исследований

Клопидогрел

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44 000 больных, в т.ч. более чем у 12 000 больных, получавших лечение в течение года или более, и 30 000 пациентов, получавших одновременно клопидогрел и АСК. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А. Безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, получавших лечение в течение 1 года и более в клиническом исследовании CURE.

Кровотечения и кровоизлияния

В клиническом исследовании CAPRIE

Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел, или АСК, составляла 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении АСК - 1.6%.

У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших АСК, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев.

Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших АСК (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивальные).

Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% - у больных, получавших АСК.

В клиническом исследовании CURE

Наблюдалось увеличение частоты крупных и малых кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (с частотой возникновения этих кровотечений 3.7% против 2.7% для крупных кровотечений и 5.5% против 2.4% для малых кровотечений, соответственно). Главными локализациями возникновения кровотечений были ЖКТ и места пунктирования артерий.

Увеличение частоты угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, не было статистически недостоверным (2.2% против 1.8%). Отсутствовали различия между двумя группами в частоте летальных кровотечений (0.2% в обеих группах). Частота не угрожающих жизни крупных кровотечений была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (1.6% против 1%), а частота внутричерепных кровоизлиянии в обеих группах составляла 0.1%.

Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы последней (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, >200 мг - 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4%).

У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5.3% - при приеме одной АСК). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел + АСК) и 6.3% (одна АСК).

В клиническом исследовании CLARITY

Частота крупных кровотечений (таких как внутричерепное кровоизлияние или кровотечения со снижением гемоглобина более чем на 5 г/дл) была в обеих группах лечения аналогичной (1.3% и 1.1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT

Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно).

В клиническом исследовании ACTIVE-A

Частота крупных кровотечений была больше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, чем у пациентов, получавших плацебо + АСК (6.7% против 4.3%). Крупные кровотечения были в своем большинстве внечерепными в обеих группах пациентов (5.3% в группе клопидогрела + АСК; 3.5% в группе и плацебо + АСК), главным образом, это были кровотечения из ЖКТ (3.5% против 1.8%). У пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, было больше внутричерепных кровоизлияний, чем у пациентов, принимавших плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Не наблюдалось статистически достоверных различий в частоте возникновения кровотечений со смертельным исходом и геморрагических инсультов (0.8% и 0.6%, соответственно) между этими группами пациентов.

Гематологические нарушения

В клиническом исследовании CAPRIE

Тяжелая нейтропения (<0.45?109/л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие иейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, получавших АСК. Хотя риск миелотоксического действия при приеме клопидогрела является весьма низким, его возможность следует учитывать, когда у пациентов, получающих клопидогрел, наблюдается лихорадка или другие признаки инфекции.

Во время лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии. Частота тяжелой тромбоцитопеиии (<80?109/л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе АСК; в очень редких случаях сообщалось о количестве тромбоцитов ?30?109/л).

В клинических исследованиях CURE и CLARITY

Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.

Прочие клинически значимые побочные эффекты

Ниже представлены другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ?10%; часто ?1% и <10%; нечасто ?0.1% и <1%; редко ?0.01% и <0.1%; очень редко <0.01%; неизвестная частота - определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия; редко - вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - удлинение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде

Клопидогрел

Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам и указаны в соответствии с вышеуказанной классификацией частоты их встречаемости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - случаи тяжелых кровоизлияний, главным образом, в ткани кожи, в мышцы и суставы, в ткани глаз (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатку глаза) и кровотечения из дыхательных путей, носовые кровотечения, гематурия и кровотечения из операционной раны; случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния), агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Нарушения психики: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменения вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень редко - колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит (неинфекционной природы), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - макулопапулезная или эритематозная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гломерулопатия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.

АСК

О перечисленных ниже нежелательных реакциях сообщалось в опубликованной информации по применению АСК; частота их возникновения классифицируется как 'неизвестная частота'.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, подагра.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или при одновременном приеме диуретиков).


Противопоказания к применению препарата КОПЛАВИКС®


— тяжелая печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность тяжелой степени;

— острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

— аллергия на НПВП и синдром астмы, ринита и полипов носа;

— редкие наследственные состояния: нарушения переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;

— беременность;

— период кормления грудью;

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

— при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);

— при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения);

— при травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства;

— при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных;

— при недавно перенесенном ишемическом инсульте;

— при одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;

— при одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа и тромболитических средств;

— при бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК);

— при подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);

— у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19);

— при одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю.


Применение препарата КОПЛАВИКС® при беременности и кормлении грудью


Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в III триместре беременности.

Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период кормления грудью

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК проникает в грудное молоко человека, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.


Особые указания


Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антитромбоцитарных веществ его следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения.

Если больному предстоит плановая операция, и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 7 дней до операции клопидогрел следует отменить.

Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний). Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любой предстоящей операцией и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, больные должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было четко показано, что у больных с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития крупных кровотечений. Поэтому при применении препарата Коплавикс© у таких пациентов во всех случаях, в т.ч. и тех, когда благотворный эффект комбинации был доказан, следует соблюдать осторожность.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез (обменное переливание плазмы).

Функциональное состояние изофермента CYP2C19

У пациентов со сниженной метаболической функцией изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечнососудистых событий, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19.

Влияние на ЖКТ

Коплавикс® следует использовать с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Ко